所長・宮崎は、自治医科大学消化器内科で消化器内科の専門トレーニングを受けるために、1988年度の1年間シニアレジデントとして同内科に在籍していました。今回、同門会誌より依頼を受け、近況報告を兼ねて「クレージー侍の道場破り」というタイトルでエッセイを寄稿しましたので、ここに転載致します。

一般社団法人AIM医学研究所 (IAM）
代表理事・所長　宮崎徹

　昨日の深夜、数年来取り組んできた研究の結果をまとめた論文をやっと投稿した。自分で言うのもなんだが大作である。これほど力を入れて書いた論文は、ここしばらくなかった。最終版はバージョン237、つまり236回書き直した（それでも本当には満足できていなかった・・）。内容は、末期腎不全のヒト患者とネコ両方におけるAIM^（注）の効果に関するものだ。今後のAIMの動物薬・人薬の治験にもつながる、とても重要な論文であるのと同時に、多くの腎臓病患者やネコのオーナーに希望を与えることができる内容であると自負している。祈るような気持ちで投稿したが、今後すんなりレビュー（査読）されてアクセプトされるとは思っていない。おそらくはボコボコにされて、市中引き回しの上打ち首、すなわちリジェクトの憂き目に、何回か晒されるだろう。これは今回の論文に限ったことではなく、AIMの研究を始めて以来、論文を投稿する度、ほぼ毎回そうだ。もちろん、研究内容が不十分、あるいは論文の書き方が悪いという要素もあるのかもしれない。しかし、恐らく最大の要因は、私が特定の分野の専門家ではないことにあるのは間違いないだろう。昨年は脳梗塞の論文を、この夏には腎臓結石の論文を発表した。そして今回は尿毒症だ。それ以前には、脂肪肝や肝臓癌の論文も世に出している。正気の沙汰ではない。

　学問の世界には、細分化された専門分野による、学会というコミュニティーが存在している。研究者は（そして臨床医も）基本的に皆いずれかの分野の専門家であり、関連の学会に属している。例えて言えば、それぞれの専門分野にはそれぞれの道場があって、武士（＝研究者）たちはその道場内で打ち合いをしているわけだ。当然、道場内ではみな知り合いであり、長くそこにいる武士は、道場におけるそれなりのポジションにつける。また、それぞれの道場にはそれぞれの「瓦版」（＝専門誌）があり、そこで意見交換をするので、基本的に原稿を門前払いされるようなこともない。たとえば免疫学という道場には、相当上等な瓦版があり、私もAIM発見以前はその道場に属していたので、そこの瓦版には安々と論文を載せることができていた。しかし専門を持たない、あるいは持つことを拒否した今の私は、各道場の武士たちの目には、明らかに常軌を逸した孤独な侍が、頼もう頼もう、と門をドンドン叩いているように映るだろう。しかもこのクレージーな侍は、運良くある道場が試合をさせてくれ、そこで勝利しても、その道場に居つくことはなく、すぐ他の道場の門を叩いているのだ。それではたやすく門を開いてくれないのも当然だ。すなわち、今の自分の苦労は全く自業自得であって、これまでもたくさんの知人・友人からどこかの道場に入ること（＝何かの専門に特化すること）を散々奨められたが、そうしなかった自分のせいである。

　そんな苦難しかないクレージー侍であり続けるのは、実は昔大変お世話になった、故・木村健教授の一言に拠っている。あれは確か、自治医大消化器内科でのシニアレジデントを終え、熊本大学の山村研一教授（当時）のところに弟子入りし研究者としての第一歩を踏み出す際だったと記憶しているが、木村先生から紀尾井町のホテルでランチに招待していただいた。そこで先生は、「臨床医はもちろんのこと研究者も、医学という領域にいる限り、なぜ自分がここにいるのかを決して忘れてはならない。なぜ、ここにいるのか？簡単なことだよ、患者さんがそこにいるからだ。医学者は業績が注目されるし、研究費が集まりやすい。だからちょっと成功すると、ついつい偉くなった気になって、患者さんのために、という本分を忘れ、研究や診療を怠り、大学や学会などの組織でのポジションや政治にばかり色気を出してしまう。君は決してそうなってはいけないよ」と言われた。私はまだ若く、組織でのポジション云々についてはピンとこなかったが、患者さんがそこにいるから我々はここ（医学という領域）にいるのだ、という先生の言葉は深く胸に刺さった。思えば私が、大好きだった臨床を離れ、研究者の道を志したのも、病棟で医者が治せないあまりにもたくさんの病気を目の当たりにしたからだった。そして、自分の大切な人たちが、根治療法のない疾患で亡くなっていくのを、医者でありながら指を咥えて見ているしかない自分が、あまりにも不甲斐なかったからだった。基礎から病気を研究して、何とかそうした患者を救いたかった。

　その後私は、免疫学の領域で研究を続けて、業績を上げ、スイスのバーゼル免疫学研究所で研究をするに至り、その分野では専門家として一定の評価と認知度を得ることができた。しかしその時、では免疫の難病、例えば自己免疫疾患を治すことができるようになったかと言えば、答えは否で、免疫の病気ですら免疫学だけでは治すことはできないという現実に衝撃を受けた。そして、木村先生の言葉を思い出し、すでにかなり居心地のよくなっていた免疫学という道場を抜け、治療法のない病気に苦しむ患者さんを救うために、アメリカと東京でひたすら孤独な戦いを続けた。その際、腰にはバーゼル研で偶然発見したAIMという刀を差していた。切れる刀であるとの保証もないのに、これだけが頼りで、どんなに困っても決して手放さなかった。このAIMがたくさんの患者さんを救える可能性がある、本物の名刀だという確信を得るのに、それから10年以上かかった。

　―私たち医学者はなぜここにいるのか？患者さんがそこにいるからだ―　私は特に最近、この木村先生の言葉を思い出す。医学者である以上、脳梗塞も肝臓癌も尿毒症も全部救わなくてはならない。いや人も猫も同じ患者だ。だから猫も救う。そしてもう薬を作るという、登山で言えばやっと頂上が見えてきたこの段階では、アカデミアや大学という道場すら邪魔になった。だから今年、創薬を思い切り自由に、最大限のスピードで完成させるために、自分の研究所を作って独立した。

　私はあまり過去のことを思い出すことはないのだが、自治医大の消化器内科での一年間のことは本当に良く覚えている。大学を卒業して以来数十年間の中で、あれほど楽しく充実していた時間は他にない。木村先生には本当に良くして頂いた。また、故・大岡先生をはじめ、全ての先生方が尊敬できる、素晴らしい医学者だった。あのような環境は、その後、長い外国生活の中でも、日本に帰ってきてからも、ついに再び経験することはなかった。まさに、患者さんのために、という木村先生の信念で形作られたものであったのだろう。そうしてみると、一年間とは言え、自治医大消化器内科で教えを受けた者としては、どうしてもAIMを薬として完成させなくてはならない。それまではまだ当分、クレージー侍の道場破りは続きそうだ。でもまあ、いいですよね？木村先生。

（注）AIM：筆者が発見し1999年に発表した血中たんぱく質（J. Exp. Med. 189, 413-422, 1999）。CD5Lとも呼ばれる。最近、細胞の死骸やDAMPsなど、その蓄積が疾患の原因となる「ゴミ」を貪食除去させることにより、様々な疾患の治癒を促進することを明らかにした。また、ネコは先天的にAIMの機能不全であり、そのためにほぼ全員が腎臓病に罹患し腎不全で死亡することが分かり、ヒトだけではなくネコに対する創薬も進めている。

自治医科大学消化器内科学教室　同門会誌第19号（2022年度）より転載

マルカン社から、AIMを活性化する成分を配合したペットフードが発売されてほぼひと月が経ちました。このペットフードに関しましては、色々なご意見をSNS上で拝見しており、私自身が、研究者としての立場から少しご説明をするべきと判断致しまして、本文を書かせていただくに至りました。その前に、当該ペットフードが未だに品薄状態であることでご不便をおかけしている状況にまずお詫び申し上げます。可及的速やかに状況を改善するよう、マルカン社にお願いしております。

 

ペットフード開発の経緯

　それではまず、こうしたペットフードを出すに至った経緯についてご説明します。AIM薬（AIMたんぱく質を直接薬剤としたもの）の開発研究と並行して、体内のAIMを活性化する人間用のサプリメントを開発する目的で、AIMを活性化する、すなわちIgMから解離させる天然物を長い期間探索してきました。そうした中で、ドリアンの果肉に含まれる成分がAIMを活性化させる効果があることが分かり、その知見に基づいてさらに研究を進め、必須アミノ酸であるシステインが2個結合した形のL-シスチンを最終的な候補物質として同定しました。L-シスチンは、すでに複数のサプリメントや食品添加物として使われており、その安全性については保証されています。L-シスチンを主要成分として人間用のサプリメントを開発するために、臨床試験を開始する予定です。

　猫ではAIMがIgMにとても強固に結合しているため、急性腎障害など腎疾患が発症してもIgMから解離しない、すなわち活性化しないため、死んだ細胞やそれが放出する炎症を惹起する物質（DAMPsなど）の腎臓での除去が効率よく進まないことが、ほとんどすべての猫が腎臓病を患い、多くが腎不全で死亡する重要な原因であることは、これまで学術論文を始め多くの媒体で述べてきました。しかし、L-シスチンを猫の血液に加えると、猫AIMであってもある程度IgMから解離し活性化することを昨年1月に見出しました。L-シスチンは、AIMとIgMの結合を担っている2か所のうち、ジスルフィド結合という強固な方の結合を化学的に切る作用があるため、他の動物に比べ解離しにくいネコAIMであっても、ヒトAIMやマウスAIMよりは効率が低いとはいえ、IgMから外すことが可能であると考えられます。

　腎臓に蓄積したゴミがまだ少量で、腎臓の損傷がまだない、もしくは軽度なうちに、ネコがL-シスチンを定期的に摂取し、少量ではあってもコンスタントにAIMを活性化させることで、腎臓病の予防や病態の悪化を抑制する可能があります。そのような考えから、ペットフード製造会社に、L-シスチンを配合したフードを作って欲しいと依頼しましたところ、迅速に開発を進めていただき、まず今年3月にマルカン社からペットフードが発売されるに至った次第です。

 

マルカン社ペットフードは一般食です。既に腎臓療法食をご利用の皆さまは、獣医師等にご相談の上、適切なご使用をお願いいたします。

　今回のペットフードは、敢えて一般食にしてほしいと、私からマルカン社にお願い致しました。それは、腎臓病治療のためのAIM薬の開発には時間がかかり、多くの愛猫家の方々を長い間お待たせしてしまっているため、AIM薬のような治療効果を望むことは難しいとはいえ、上記のように予防や軽症の腎臓病には効果が期待できると考えられるL-シスチンを配合したペットフードを、どこででも買える安価な商品として、できる限り速やかに愛猫家に届けられるようにしたかったことが最大の理由です。腎臓病はネコでも人間でも非常にゆっくり進行しますので、L-シスチンの予防効果や軽度の腎臓病の抑制効果を臨床試験で確かめるのには数年間かかってしまうことが予想されます。もちろん、臨床試験を経ての療法食としての開発も並行して進めていますが、私たちの手によるきちんとした科学的なエビデンスに基づいて開発したものですから、まずは一般食として、自信をもって製品化した次第です。

　一部のユーザーの方が、すでに愛猫にお使いの療法食とどのように組み合わせて使えばよいのか困惑されていることを、SNSで拝見しました。これにつきましては、かかりつけの獣医の先生やマルカン社にご相談していただき、適切なご使用をしていただければと思います。どうか、獣医の先生に相談することなく、お使いの療法食を止めてこのペットフードに切り替えることはお控えください。また私たちとしても、療法食としての開発を進める一方で、既存の療法食と併用できる、サプリメントのようなペット用食品を作れないか工夫しております。

 

体内に活性化AIMが増えることによる副作用の可能性について

　AIMの基本的な機能は、生体由来の様々なゴミを除去することで、その効果により多くの病気で予防・治療効果が確認されており、これまで私たちや私たち以外の研究グループから多くの学術論文として発表されています。しかし、AIMを活性化させたりAIMを加えたりすることが、動脈硬化や糖尿病を悪化させてしまうことを懸念したご意見をSNS上で拝見しました。たしかに動脈硬化に関しましては、血中の悪玉コレステロール値が非常に高値になるように遺伝子改変したマウスに、高コレステロール食を長期間摂取させて動脈硬化を発症させるモデルで、AIMを欠損させると動脈硬化が改善するという論文を2005年に発表しました。血中のLDLコレステロールが増えると、動脈壁内で酸化したコレステロールを取り込んだマクロファージが泡沫化（顕微鏡下で泡のように見える）して壁内に蓄積し、血管壁を肥厚させて動脈硬化を発症しますが、私たちは、血管壁内で泡沫化したマクロファージ自身が産生したAIMが、自分や周囲のマクロファージを死ににくくし（AIMの名前の由来である、アポプトーシス（＝細胞死）インヒビターとしてのAIMの効果です）、その結果、動脈壁内でのマクロファージの蓄積を助長し、血管壁が厚くなるというメカニズムを見出しました。したがってAIMが欠損したマウスでは、血管壁内のマクロファージが死にやすいため大量に蓄積せず、その結果血管壁の肥厚が軽減しました。しかしながらこの現象は、あくまで遺伝子欠損による人工的な動脈硬化モデルマウスで、AIMがないと動脈壁の肥厚が軽減することを見たにすぎず、AIMを投与して動脈硬化が悪化したり、ましてや正常なマウスにAIMを投与することで動脈硬化が発症することは認められておりません。実際、他の疾患で長期的にAIMを投与してその病気の治療を行っても、動脈硬化が発症した例は一例もありません。これは糖尿病についても同様で、糖尿病の原因である、肥満に伴う脂肪組織の炎症が、AIMを欠損したマウスでは軽減することを認めたものであり、通常の動物にAIMの長期投与を行うことで糖尿病が発症したことは一例もありません。したがって、マルカン社のペットフードを摂取したからと言って、動脈硬化や糖尿病になる、あるいは悪化するということはないと考えられます。また、活性化したAIM（IgMに結合していないAIM）は、速やかに腎臓を通過して尿中へ移行するため、増加した活性型AIMが体内に長時間滞留するということも考えられません。このような科学的根拠に加え、今後一層の研究を進めることで、AIMの効果とともに、副作用の可能性についても詳細に検討し、皆さまにペットフードやAIM薬を安心して利用していただけるよう努めていく所存です。

　以上、マルカン社のペットフードの発売に伴い、ユーザーの皆さんのご不安やご心配が少しでも払拭されることを祈念し、本文を閉じたいと思います。

2022年3月30日　宮崎 徹